Control of neuronal differentiation by the Onecut transcription factors
(texte en français en bas de page)

My group is interested in the mechanisms that control neuronal differentiation. To address that question, we study the roles of the Onecut transcription factors (namely HNF-6, OC-2 and OC-3) in the nervous system. Our goals are: (1) to characterize the roles of the Onecut factors during neural development and during activation of the adult neural stem cells; (2) to identify the genes and the processes regulated by Onecut factors in in vitro models, with emphasis on neural stem cells, and in vivo; (3) to study the roles of the genes and processes regulated by Onecut factors during neuronal differentiation; (4) using these data, to develop protocols to control the differentiation of neural progenitor cells in the context of the cell therapy of the anomalies, trauma and pathologies of the nervous system. Onecut factors are broadly expressed in the nervous system during embryonic development. They are present in the brain, in the spinal cord and in the peripheral nervous system. In the developing spinal cord, they are transiently expressed during motor neuron differentiation. Although they are not present in mature motor neurons, they are required for their maturation. Indeed, fetuses single- or double-knockout for Onecut factors show differentiation defects of each motor neuron subpopulation. We are currently studying the target genes and the mechanisms controlled by the Onecut factors in this differentiation process.

In the future, our studies will be extended to the other spinal neurons (interneurons and sensory neurons), to the peripheral nervous system and to the brain. In addition, we will analyze the expression of the Onecut factors during in vitro differentiation of progenitor cells (undifferentiated neural cell lines, ES cells, neural stem cells). The roles that these factors can play will be assessed by gain- (transfection, viral infection) or loss-of-function (dominant-negative, RNAi) in these in vitro models. The genes they regulate will be identified by microarray analysis, and the roles of the proteins encoded by these target genes will be investigated in vitro and in vivo. These data should allow to better understand the mechanisms that regulate neural differentiation and to develop protocols to control the differentiation of neural progenitor cells into neurons.

PhD and post-doc opportunities. Contact Frederic.Clotman@horm.ucl.ac.be

Contrôle de la différenciation neuronale par les facteurs de transcription Onecut

Mon groupe s'intéresse aux mécanismes qui contrôlent la différenciation neuronale. Pour aborder ce thème, nous avons choisi d'étudier les rôles des facteurs de transcription de la famille Onecut (HNF-6, OC-2 et OC-3) dans le système nerveux. Nos objectifs sont: (1) de caractériser les rôles joués par ces facteurs au cours du développement neural et durant l'activation de cellules souches neurales adultes; (2) d'identifier les gènes que ces facteurs contrôlent et les mécanismes qu'ils régulent dans des modèles in vitro, avec un intérêt particulier pour les cellules souches neurales, et in vivo; (3) d'étudier les rôles joués pas les gènes et processus contrôlés par les facteurs Onecut durant la différenciation neuronale; (4) d'utiliser ces connaissances pour tenter de contrôler la différenciation de cellules neurales progénitrices dans le contexte de la thérapie cellulaire du système nerveux.

Les facteurs Onecut sont largement exprimés dans le système nerveux au cours du développement embryonnaire. Ils sont présents dans le cerveau, dans la moelle épinière et dans le système nerveux périphérique. Dans la moelle en développement, les facteurs Onecut sont exprimés de façon transitoire au cours de la différenciation des neurones moteurs. Bien qu’ils ne soient pas présents dans les motoneurones matures, ils sont indispensables à leur différenciation. En effet, des souris "knock-out" chez lesquelles un ou plusieurs facteurs Onecut ont été inactivés présentent des anomalies de différenciation de chaque sous-population de motoneurones. Nous étudions actuellement les gènes-cibles et les mécanismes contrôlés par les facteurs Onecut au cours de ce processus.

A l'avenir, cette étude sera étendue aux autres neurones de la moelle (interneurones et neurones sensoriels), au système nerveux périphérique et au cerveau. Par ailleurs, l'expression des facteurs Onecut au cours de la différenciation in vitro de cellules progénitrices (lignées de cellules neurales peu différenciées, cellules ES, cellules souches neurales) sera caractérisée. Les rôles que ces facteurs peuvent exercer seront étudiés par gain (transfection, vecteurs viraux) ou perte de fonction (dominant-négatifs, RNAi) dans ces mêmes modèles cellulaires. Leurs gènes-cibles seront identifiés par analyses en microarrays, et les rôles des protéines codées par ces gènes seront à leur tour étudiés. Les connaissances ainsi générées permettront de développer des protocoles visant à contrôler la différenciation de cellules progénitrices en neurones matures dans la perspective de la thérapie cellulaire des anomalies, traumatismes et pathologies du système nerveux.

Possibilités de thèses de doctorat et de post-docs. Contacter Frederic.Clotman@horm.ucl.ac.be

Frédéric Clotman Assistant professor/Research associate of the F.R.S - F.N.R.S. Hormone and metabolic research unit Université catholique de Louvain and Institute of Cellular Pathology avenue Hippocrate, 75 (box 7529)/ ICP 75 - 1st floor B-1200 Brussels, BELGIUM Phone : +32-2-764.75.31 Fax : +32-2-764.75.07 Email : Frederic.Clotman@horm.ucl.ac.be